Simone rozpoczął swoją karierę w zespole Reggina Calcio. W Serie B zadebiutował w roku 1995 mając 18 lat, bardzo szybko stał się jednym z ważniejszych graczy linii pomocy zespołu z Reggio di Calabria. Po trzech sezonach utalentowanego defensywnego pomocnika wykupił zespół Juventusu. W Serie A zadebiutował 8 listopada1998, w meczu Udinese Calcio-Juventus F.C. 2-2. W roku 1999 został wypożyczony do drużyny AS Bari. Podczas dwuletniego pobytu w Bari, Perrotta rozegrał 56 spotkań i strzelił 1 bramkę. W sezonie 2001/02 został kupiony przez drużynę Chievo Werona, w której spędził trzy sezony i był kluczowym zawodnikiem linii pomocy. Dobre występy zapewniły mu transfer do drużyny AS Roma, w której regularnie występował na pozycji ofensywnego środkowego pomocnika. Wraz z zakończeniem sezonu 2012/2013 zdecydował się zakończyć piłkarską karierę.
