Doustne leki przeciwcukrzycowe, doustne leki hipoglikemizujące – grupa leków stosowanych w cukrzycy. Leki te różnią się pod względem mechanizmu działania, profilu farmakologicznego, ale ich wspólną cechą jest zasadniczy efekt działania – obniżanie stężenia glukozy we krwi (działanie hipoglikemizujące). Doustne leki przeciwcukrzycowe znajdują zastosowanie przede wszystkim w leczeniu cukrzycy typu 2, oraz niektóre z nich (pochodne biguanidowe) pomocniczo w wybranych przypadkach cukrzycy typu 1 (zmniejszenie wahań glikemii poposiłkowej, obniżenie poziomu lipidów).

Pierwszym lekiem był karbutamid z grupy pochodnych sulfonylomocznika zastosowany w leczeniu cukrzycy w roku 1955^[1].

Leki tej grupy, wpływając na proces uwalniania insuliny z aktywnych jeszcze wysp trzustkowych pozwalają na leczenie pacjenta przy użyciu endogennej (własnej) insuliny, co z wielu względów jest najkorzystniejsze dla chorego. Mają poza tym znikome działanie uboczne i są dobrze tolerowane. Ich działanie obniżają kortykosteroidy, natriuretyki, sympatykomimetyki oraz hormony tarczycy.

Pochodne biguanidu są nieco gorzej tolerowane, ponadto może wystąpić w trakcie ich stosowania groźne powikłanie (kwasica mleczanowa). Natomiast ich zaletą jest działanie obniżające poziom trójglicerydów, wpływają też korzystnie jeśli chodzi o redukcję wagi ciała.

Zdecydowana większość chorych na cukrzycę typu 2 może być z powodzeniem leczona tymi lekami w pierwszym okresie choroby. W późniejszym okresie, wraz z postępem choroby, dochodzi do wtórnej nieskuteczności tych leków i zachodzi konieczność leczenia przy użyciu insuliny. Najczęściej kojarzy się pochodną sulfonylomocznika z metforminą. Stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych jest przeciwwskazane w trakcie ciąży i karmienia piersią.

Zarówno pochodne sulfonylomocznika, jak i glinidy, wpływają na wychwyt glukozy przez komórki β wysp trzustki. Są one blokerami kanałów potasowych we wspomnianych wcześniej komórkach, powodując zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej dla jonów K⁺ oraz otwarcie zależnych od napięcia kanałów wapniowych i wzrost poziomu Ca ²⁺ w komórce. Zwiększają tym samym wrażliwość komórek β na insulinę. Bywają nazywane lekami insulinotropowymi.

• pochodne sulfonylomocznika
  • tolbutamid, chlorpropamid
  • glibenklamid, gliklazyd, glikwidon, glipizyd
  • glimepiryd
  • karbutamid

Pochodne sulfonylomocznika wpływają na wychwyt glukozy przez komórki β wysp trzustki. Są one blokerami kanałów potasowych we wspomnianych wcześniej komórkach powodując zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej dla jonów K⁺ oraz otwarcie zależnych od napięcia kanałów wapniowych i wzrost poziomu Ca ²⁺ w komórce. Zwiększają tym samym wrażliwość komórek β na insulinę. Nasilają proces glikogenogenezy oraz uwrażliwiają tkanki na działanie insuliny^[2]. Pochodne sulfonylomocznika dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Ich biodostępność wynosi 50–90%. Wyjątek stanowi glibenklamid. Podawane są rano, przed śniadaniem. Leki z tej grupy mogą powodować przyrost masy ciała, dlatego nie są zalecane do stosowania u osób z nadwagą. Do najpowszechniejszych działań niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Przy przyjmowaniu leków z tej grupy może pojawić się hipoglikemia. Przeciwwskazaniem do ich stosowania jest ciężka niewydolność nerek i wątroby oraz śpiączka cukrzycowa.

• glinidy
  • repaglinid
  • nateglinid

Mają podobny mechanizm działania do pochodnych sulfonylomocznika, lecz działają od nich szybciej i krócej^[3]. Także przy ich stosowaniu mniejsze jest ryzyko hipoglikemii. Działania niepożądane, jak i przeciwwskazania również podobne do pochodnych sulfonylomocznika.

• leki inkretynowe
  • GLP-1 mimetyki
    • eksenatyd

Eksenatyd jest analogiem ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki oraz hamuje wydzielanie glukagonu. W związku z tym prowadzi do zmniejszenia procesu glikolizy i glukoneogenezy. Zwalnia opróżnianie się żołądka, przez co zmniejsza szybkość przenikania do krwi glukozy pochodzącej z pokarmu. Poprawia kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 poprzez natychmiastowe i długotrwałe zmniejszenie stężenia glukozy zarówno po posiłku, jak i na czczo^[4]. Eksenatyd zalecany jest do stosowania u chorych, u których nie powiodła się terapia metforminą czy pochodnymi sulfonylomocznika. Lek podawany jest podskórnie 2 razy dziennie. Do najpowszechniejszych działań niepożądanych należą dolegliwości żołądkowo- jelitowe i przyrost masy ciała.

• liraglutyd

Liraglutyd, podobnie jak eksenatyd, jest analogiem ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), przez co jego działanie jest podobne do wyżej wspomnianego leku. W przeciwieństwie do eksenatydu, liraglutyd powoduje spadek masy ciała. Charakteryzuje się długotrwałym działaniem, dzięki czemu może być podawany raz dziennie^[5].

• Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4

• saksagliptyna, linagliptyna, wildagliptyna, sitagliptyna

Leki z tej grupy chronią przed rozkładem glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) poprzez hamowanie enzymu- peptydazy dipeptydylowej-4. Powoduje to uwrażliwienie komórek β wysp trzustki na glukozę i lepsze wydzielanie insuliny. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków. Sitagliptyna jest bezpieczna dla pacjentów z niewydolnością nerek^[6].

• pochodne biguanidowe
  • metformina

U osób chorych na cukrzycę metformina zmniejsza syntezę glukozy w wątrobie. Hamuje ona glukoneogenezę i glikogenolizę. Przyczynia się do spadku poziomu glukozy we krwi a także lepszego jej wykorzystywania przez narządy. Przy jej stosowaniu poziom hemoglobiny glikozylowanej spada o 1–2%. Metformina korzystnie wpływa na profil lipidowy organizmu (obniża poziom złego cholesterolu LDL i VLDL oraz podnosi poziom HDL. Obniżona zostaje także masa ciała. Na poziomie molekularnym, metformina sprawia lepsze wiązanie się insuliny z jej receptorem. Nasila transport na powierzchnię błony komórkowej białek transportujących glukozę do wnętrza komórki, przez co spada jej stężenie we krwi. Metforminę można stosować samą bądź w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego (ok. 50–60%). Metforminę zażywa się przy posiłku 2–3 razy na dobę. Do działań niepożądanych należą dolegliwości żołądkowo- jelitowe, metaliczny smak w ustach i rzadko alergie skórne. Jednak najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest kwasica mleczanowa, a następnie śpiączka mleczanowa. Przeciwwskazaniem do stosowania metforminy jest niewydolność nerek i wątroby, kwasica ketonowa, śpiączka cukrzycowa, ciezka niewydolność serca, alkoholizm oraz przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) i zespół bezdechu sennego^[7].

• fenformina (w wielu krajach wycofana z lecznictwa)
• buformina

• Inhibitory α-glukozydazy

Inhibitory α-glukozydazy hamują enzymatyczny rozkład oligosacharydów i disacharydów w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego. Prowadzi to do opóźnienia wchłaniania węglowodanów, a co za tym idzie – zmniejszenie poposiłkowego poziomu glukozy i insuliny we krwi^[8]. Podczas stosowania leków z tej grupy obniża się poziom patologicznej hemoglobiny HbA1c oraz spada stężenie triglicerydów we krwi.

• akarboza

Akarboza to najdłużej stosowany przedstawiciel tej grupy leków. Jest pseudotetrasacharydem. Wchłania się nieznacznie z przewodu pokarmowego (<2%). Niewielkie wchłanianie rekompensuje zachowana aktywność jej metabolitu powstającego przez odczepienie cząsteczki glukozy. Można stosować ją w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Podawana jest również chorym na cukrzycę typu 1 w skojarzeniu z insuliną. Początkowa dawka preparatu jest niewielka (50–100 mg), następnie większa, by stosować go dwa- trzy razy na dobę. Lek przyjmowany jest bezpośrednio przed posiłkiem^[7]. Do najczęstszych działań niepożądanych należą wzdęcia, bóle brzucha, nudności czy biegunka. Szczególnie częste są wzdęcia ze względu na hamowanie rozkładu węglowodanów przez α-glukozydazę i fermentowanie cukrów przez bakterie jelitowe. Przeciwwskazaniem do stosowania akarbozy jest ciężka niewydolność nerek i wątroby^[7].

• miglitol

Miglitol jest wielohydroksylową pochodną piperydyny. W przeciwieństwie do akarbozy dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Działania niepożądane oraz przeciwwskazania są takie same jak w przypadku akarbozy.

• wogliboza

W Polsce dostępna jest tylko akarboza^[9].

• glitazony, tiazolidynediony
  • rosiglitazon
  • pioglitazon

Na poziomie molekularnym działają na peroksysomalne receptory aktywowane przez proliferator typu γ (PPAR γ). Poprzez oddziaływanie PPAR γ z DNA przyspieszone zostaje różnicowanie komórek tłuszczowych. Zostaje utrzymany właściwy poziom glukozy przez zwiększenie wychwytu glukozy przez komórki, nasilenie glikolizy i zmniejszenia glukoneogenezy w wątrobie. Glitazony zwiększają insulinowrazliwość, korygują profil lipidowy (spada poziom LDL i VLDL, a podnosi HDL) oraz zmniejszają nieenzymatyczną glikozyloacją hemoglobiny i powstawanie HbA1c^[10]. Są lekami dobrze wchłaniającymi się z przewodu pokarmowego. Do najczęstszych działań niepożądanych należą bóle brzucha, wzdęcia, zatrzymanie wody w organizmie, przyrost masy ciała, osteoporozę czy uszkodzenie szpiku. Rosiglitazon zwiększa poziom cholesterolu: HDL, jak i LDL, przez co zwiększa się ryzyko wystąpienia miażdżycy i zawału serca^[11]. Glitazonów nie mogą stosować osoby, u których wykryto uszkodzenia nerek czy wątroby oraz niewydolność krążenia.

• glitazary
  • muraglitazar
  • tezaglitazar
  • saroglitazar

Glitazary są agonistami PPAR. Wpływają na gospodarkę węglowodanową organizmu przez zmniejszenie stężenia glukozy we krwi i insulinooporności. Obniżają także poziom cholesterolu (również LDL) oraz triglicerydów^[12].

• Ernst Muschler i inni, Mutschler Farmakologia i toksykologia, Wydanie III polskie poprawione i unowocześnione, Wrocław 2013, MedPharm Polska, ISBN 978-83-7846-001-5
• Wojciech Kostowski i inni, Farmakologia, Wydanie V, Warszawa 1996, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, ISBN 83-200-1973-7.